開發(fā)用于腸胃外給藥疏水性抗癌劑的聚合物納米顆粒
“對于在水性介質(zhì)中難溶的分子，將固體顆粒的尺寸減小到微米或納米級使得可以顯著增加顆粒的比表面積并因此提高它們的溶解速率。因此，納米晶體形式的PA的配制使得可以規(guī)避有限的水溶性，尤其是當(dāng)其對PA的口服生物利用度至關(guān)重要時。為了確保納米晶體懸浮液的穩(wěn)定性，首先將固體PA顆粒分散在表面活性劑溶液中。然后使用研磨機(jī)或均化器實現(xiàn)顆粒的尺寸減小，直到納米級尺寸。球磨機(jī)使用由不同材料制成的球，例如玻璃，鋼，氧化鋯或聚苯乙烯。盡管使用了高度耐腐蝕的材料，但在研磨過程中會發(fā)生原木的侵蝕。此外，獲得尺寸<1μm的顆粒所需的研磨時間可以非常長，取決于具體情況，可以在幾小時到幾天的范圍內(nèi)，這可以導(dǎo)致PA的結(jié)晶形式的改變(結(jié)晶至無定形)。此外，由此獲得的納米顆粒的尺寸分布很寬，因為除了所需的納米顆粒之外，它通常還包括一定數(shù)量的微粒。然而，VMA Getzmann的Dispermat®SL 珠(球)磨機(jī)可以產(chǎn)生批量生產(chǎn)納米粒子懸浮液的范圍從50g到50kg不等，具體取決于設(shè)備，而NanoMill系統(tǒng)可以生產(chǎn)高達(dá)500kg的批次(Lee 2005)。 NanoSystems使用球磨機(jī)以NanoCrytals®的名稱生產(chǎn)疏水性PA納米粒子，包括PTX。至于均質(zhì)化，它是通常用于配制腸胃外營養(yǎng)乳液的方法，因此可以轉(zhuǎn)換為以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)批次的納米顆粒懸浮液。通常，均質(zhì)化在200-1500巴的壓力下進(jìn)行3至10個循環(huán)?？梢愿鶕?jù)均化器的容量生產(chǎn)可變尺寸(2至100kg)的批次水懸浮液?！?/p>
Development of polymer nanoparticles for parenteral administration of a hydrophobic anticancer agents
Broyage et homogénéisation des suspensions. Pourles molécules faiblement solubles en milieu aqueux, la réduction de la tailledes particules solides jusqu’à l’échelle du micron ou du nanomètre permetd’augmenter drastiquement la surface spécifique des particules et parconséquent leur vitesse de dissolution. Ainsi, la formulation d’un PA sousforme de nanocristaux permet de contourner une solubilité aqueuse limitée,surtout lorsque celle-ci est déterminante pour la biodisponibilité orale du PA.Afin d’assurer la stabilité de la suspension de nanocristaux, les particulessolides de PA sont d’abord dispersées dans une solution de surfactif. Laréduction de taille des particules jusqu’à l’obtention de tailles nanométriquess’effectue ensuite à l’aide de broyeurs ou d’homogénéisateurs. Les broyeurs àbilles utilisent des billesà base de différents matériaux, tels le verre, l’acier, l’oxyde dezirconium ou encore de polystyrène. Malgré l’usage de matériaux hautementrésistants, l’érosion des billes durant le processus de broyage peut survenir.Par ailleurs, le temps de broyage requis afin d’obtenir des particules detaille < 1 μm peut être très long, allant de plusieurs heures à quelquesjours selon le cas, ce qui peut entra?ner une altération de la forme cristallinedu PA (transition de cristallin à amorphe). Par ailleurs, la distribution detaille des nanoparticules ainsi obtenues est large puisqu’elle comporte souventune certaine population de microparticules en plus des nanoparticules désirées.Des broyeurs à billes tels que le Dispermat® SL de VMA Getzmann peuventnéanmoins générer des lots de suspensions de nanoparticules allant de 50 g à 50 kgselon l’équipement, tandis que des systèmes NanoMill peuvent produire des lotsallant jusqu’à 500 kg (Lee 2005). La compagnie NanoSystems a produit desnanoparticules de PA hydrophobes, dont le PTX, sous le nom NanoCrytals® àl’aide de broyeurs à billes. L’homogénéisation quant à elle constitue unprocédé couramment employé pour la formulation d’émulsions de nutritionparentérale et peut donc être transposé à la fabrication de lots de suspensionsde nanoparticules d’échelle industrielle. Typiquement, l’homogénéisation esteffectuée à des pressions de 200-1500 bars pendant 3 à 10 cycles. Des lots desuspension aqueuse de taille variable (2 à 100 kg) peuvent être produits enfonction de la capacité de l’homogénéisateur. Toutefois, le temps requis pourl’application d’un cycle complet d’homogénéisation varie considérablement selonla taille du lot et l’équipement utilisé (environ 10 min pour 2 kg et 8 h pour500 kg). Par conséquent, des lots de tailles importantes demandent beaucoup detemps et ceci peut s’avérer problématique pour les PA thermolabiles puisque leprocédé génsère une quantité importante d’énergie (Muller, Moschwitzer et al.2006, (Kipp 2004).
